近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部瞿昆教授、唐愛(ài)輝教授課題組與附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科程傳東主任合作，成功創(chuàng)建了迄今為止最大規(guī)模的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）單細(xì)胞和空間組學(xué)圖譜，系統(tǒng)解析了GBM腫瘤及微環(huán)境細(xì)胞群落的空間分布、互作和時(shí)空演化規(guī)律。研究成果以“Spatial and single-cell characterization of human glioblastoma tumor microenvironment reveals malignant cellular communities”為題，4月16日在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《自然·神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）上在線(xiàn)發(fā)表。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人中最常見(jiàn)、惡性程度最高的原發(fā)性腦腫瘤，具有高度復(fù)雜的細(xì)胞組成，并表現(xiàn)出顯著的患者間及腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。盡管已有研究鑒定了微環(huán)境中的特定細(xì)胞類(lèi)型及其相互作用，但仍缺乏對(duì)腫瘤組織中不同細(xì)胞的空間組織方式及其協(xié)同作用機(jī)制的系統(tǒng)性刻畫(huà)，而這對(duì)實(shí)現(xiàn)GBM的精準(zhǔn)診斷與靶向治療具有重要意義。
研究團(tuán)隊(duì)基于100例原發(fā)性GBM患者的大樣本隊(duì)列，整合空間轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）、單細(xì)胞染色質(zhì)可及性測(cè)序（scATAC-seq）、空間蛋白染色及Patch-seq等多組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)構(gòu)建了GBM細(xì)胞群落的空間結(jié)構(gòu)與互作全景圖譜。通過(guò)對(duì)單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，團(tuán)隊(duì)鑒定出4種在細(xì)胞組成、基因表達(dá)及細(xì)胞互作模式上具有保守特征的細(xì)胞集群，并將其定義為“細(xì)胞群落”（Cellular Community，簡(jiǎn)稱(chēng)CC）。進(jìn)一步，利用自主研發(fā)的多輪原位雜交成像技術(shù)（BASSFISH）與多重蛋白免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)（PhenoCycler），研究者在單細(xì)胞分辨率下驗(yàn)證了細(xì)胞間的共定位關(guān)系。
具體而言，研究鑒定出兩類(lèi)在功能狀態(tài)與空間分布上顯著不同的間充質(zhì)樣（MES-like）腫瘤細(xì)胞亞群—MES-Hyp與MES-Ast。其中，MES-Hyp與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群TAM5-GPNMB在CC-1群落中共定位，并通過(guò)釋放VEGFA等分子誘導(dǎo)TAM表型轉(zhuǎn)變，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)展；而MES-Ast則與血管細(xì)胞在CC-2群落中共定位，通過(guò)釋放TGF-β2促進(jìn)腫瘤血管重塑。此外，通過(guò)細(xì)胞互作分析及Patch-seq實(shí)驗(yàn)，研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元在CC-3群落中與少突膠質(zhì)前體細(xì)胞樣（OPC-like）腫瘤細(xì)胞直接形成突觸連接，將GBM微環(huán)境中細(xì)胞間的互作精度推廣到了細(xì)胞亞型層面。
多組學(xué)解析GBM細(xì)胞群落（簡(jiǎn)稱(chēng)CC）的組成、互作和空間分布
上述研究整合多種前沿單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)，通過(guò)生物信息學(xué)、腫瘤學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)的深度交叉，系統(tǒng)刻畫(huà)了GBM微環(huán)境中的惡性細(xì)胞群落的空間分布、互作和時(shí)空演化規(guī)律，極大地拓展了對(duì)GBM微環(huán)境的認(rèn)知。該研究充分體現(xiàn)了學(xué)科交叉在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究中的重要價(jià)值。未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步推進(jìn)單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組成像技術(shù)及相關(guān)算法的發(fā)展，并應(yīng)用于基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化，為GBM等重大疾病的診斷和治療提供新的技術(shù)手段和理論依據(jù)。
該研究由瞿昆教授、唐愛(ài)輝教授、程傳東主任、李守振博士共同指導(dǎo)并擔(dān)任通訊作者，副研究員林俊、博士生陳春鵬為共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)、安徽省科技重大專(zhuān)項(xiàng)等多項(xiàng)資助，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)超級(jí)計(jì)算中心及生命科學(xué)學(xué)院生物信息學(xué)中心為項(xiàng)目提供了關(guān)鍵計(jì)算資源支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02265-5
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、附屬第一醫(yī)院、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、科研部）
